Nykøbing Sjælland er en af Sjællands ældst daterede byer, idet den nævnes første gang tilbage i sidste halvdel af det 13. århundrede. Nykøbing Kirke er dog fra første halvdel af 1200-tallet. I 1290 brændte Marsk Stigs tilhængere byen ned og byen var siden hærget af alskens brande og ulykker. I 1370 blev byen inklusiv omliggende jorde pansat til Roskilde Bispestol, men Dronning Margrete 1. indløste den igen. I middelalderen havde Nykøbing Sjælland en sildefiskerihavn og i 1443 fik den købstadsrettigheder hvorved handelen overhalede fiskeriet som det dominerende erhverv. Byen fik en latinskole i 1590, som i året 1740 blev afløst af en dansk skole. På dette tidspunkt havde Nykøbing bare 350 indbyggere og var derfor én af de allermindste byer på Sjælland.
I 1868 blev Nykøbing Sjællands Tinghus opført på Holtets Plads tæt ved kirken og bygningen kom ligeledes til at tjene som råd- og arresthus. Siden 1991 har den været fredet og fungerer i dag som domhus og spisested for "Restaurant Madkunsten". Odsherred Museum lå indtil 2004 i Kirkestræde, men er siden blevet flyttet til moderne bygninger ved Annebjerggaard Museum ca. to kilometer syd for byen. Sidstnævnte museum indeholder Nordeuropas største privatsamling af antikke glasgenstande. Nykøbing blev i 2010 danmarks hyggelieste by[Kilde mangler]. Endelig er Nykøbing også kendt for Sherlock Holmes Museet med vægt på kriminallitteratur generelt.
Nykøbing Sjælland er nordligste endestation for Odsherredsbanen hvorfra der er togforbindelse til Holbæk